Supplemento al Bollettino 3 – 9/2018

Sotto l'articolo, la versione in PDF che viene inviata allegata al numero di settembre del bollettino "Farmaco-logico!"

Lo scandalo del Depakin che nessuno conosce.

Nell’autunno 2014 l’Agenzia Europea del Farmaco e l’Agenzia Italiana del Farmaco emettono una nota 1-2 riguardante il rischio di esiti avversi della gravidanza correlato ai farmaci contenenti valproato, il principio attivo del Depakin. Da allora nelle avvertenze speciali della scheda tecnica del farmaco3 si legge: “non deve essere utilizzato in bambine, adolescenti, donne in età fertile e donne in gravidanza, a meno che i trattamenti alternativi siano inefficaci o non tollerati, a causa del suo elevato potenziale teratogeno e del rischio di disturbi dello sviluppo in neonati esposti in utero al valproato […] Le donne in età fertile devono usare una forma di contraccezione efficace durante il trattamento ed essere informate dei rischi associati all’uso durante la gravidanza”.

Quali sono questi rischi?

I bambini esposti al valproato in utero sono ad alto rischio di gravi disordini dello sviluppo (che si verificano in circa il 30-40% dei casi) e/o di malformazioni congenite (in circa il 10% dei casi).

Il Valproato

Autorizzato al commercio dal 1969 in Francia e nel 1978 in USA, è probabilmente l'antiepilettico più prescritto al mondo e si stima che oltre un milione di persone lo utilizzino ogni giorno. E’indicato nel trattamento delle epilessie generali e parziali, nel trattamento di episodi di mania correlati al disturbo bipolare quando il litio è controindicato o non tollerato ed è frequentemente usato off-label nella profilassi dell’emicrania.

Il problema degli antiepilettici in gravidanza è quello di pesare attentamente i rischi e i benefici del trattamento: da un lato una crisi epilettica è rischiosa per il feto, dall’altro è aumentato il rischio di malformazioni nelle donne che assumono in gravidanza un qualsiasi antiepilettico (intorno al 6%, circa il doppio del rischio di base). Ma dal 2014 l’EMA ha chiarito che il rapporto beneficio-rischio dell’acido valproico è il peggiore rispetto agli altri antiepilettici.

Lo scandalo che nessuno conosce

L’aspetto che nessuno conosce della storia del valproato riguarda il ritardo sia delle agenzie regolatorie preposte al controllo, sia della Sanofi, titolare dell’autorizzazione alla commercializzazione.

L’allerta è infatti stata lanciata dalle associazioni fondate dai genitori delle vittime che hanno combattuto per gettare luce sullo scandalo. Il merito maggiore è di Marine Martin, 46 anni oggi e dall’età di 6 anni in trattamento con Depakin per epilessia. Nel 1998, prima della prima gravidanza, chiede al suo neurologo, al suo medico di famiglia e alla sua ginecologa se il trattamento può causare problemi. Tutte le dicono di no, tranne che poteva esserci un rischio dell'1% di spina bifida. Marine Martin continua ad assumere acido valproico durante la gravidanza e Salomé nasce senza spina bifida. Nel 2002 nasce Nathan, il secondo figlio, che sin dai primi mesi presenta un ritardo dello sviluppo. E’ quasi per caso che la signora Martin anni dopo, in una assolato pomeriggio del 2009, navigando su internet e cercando “farmaci pericolosi per la gravidanza” incespica sul sito del Centro di Riferimento Agenti Teratogeni4, e scopre che nella lista dei farmaci causa di teratogenicità ci sono in ordine di importanza l’isotretinoina e l’acido valproico. Di lì un link la conduce al sito dell’associazione delle vittime degli antiepilettici5. Nessuno le aveva detto nulla, non era stata informata, la colpa non era sua ma del farmaco. E’ da quel giorno che la signora Martin decide di battersi perché un disastro sanitario di questo genere non si ripeta. Nel 2011 raduna intorno a sé altri genitori di vittime del valproato in un’associazione, l’APESAC6 e insieme a loro intenta una causa collettiva contro la Sanofi, che sta ancora proseguendo, per mostrare che i dati c’erano ed erano chiari: i primi dati che riguardano la teratogenicità del valproato risalgono agli anni '80, 934 sono le pubblicazioni su gravidanza e acido valproico pubblicate su Medline, con studi che sin dal 2001 mostrano una maggiore incidenza di ritardo dello sviluppo cognitivo e motorio nei figli delle donne che hanno assunto valproato in gravidanza (vedi tabella 1 - documento PDF7).

In Francia la storia di Marine Martin ha fatto scorrere fiumi di inchiostro8, ha provocato inchieste parlamentari e ha condotto alla creazione di un fondo di indennizzo destinato alle vittime del Depakin votato all’unanimità dal parlamento francese il 15 novembre 2016. Si tratta di un fondo di risarcimento di 10 milioni di € per il primo anno, garantito dallo stato e che dovrebbe essere rimborsato da Sanofi, con cui lo stato francese vuole porre rimedio ai danni ed assumersi le sue responsabilità nel ritardo dell’allerta.

E in Italia?

in Italia se ne è parlato molto poco9 e sono ancora meno coloro che conoscono la storia nei dettagli che chi vuole approfondire può trovare in questo libro10.

La stima delle vittime del Depakin per la Francia e l’Inghilterra è nell’ordine delle migliaia, eppure, secondo i dati alcune indagini che si sono svolte tra il 2015 e il 2017, tra le donne in età fertile che assumono il valproato non è a conoscenza dei rischi del farmaco per il feto rispettivamente il 28% delle donne inglesi11, il 41% delle tedesche12 e il 59% delle croate13.

In Italia nel 2016 l’AIFA e la Sanofi hanno prodotto del materiale da distribuire agli operatori sanitari14 e alle donne15-16-17. Ma quante donne hanno ricevuto l'opuscolo informativo? Quante hanno firmato il modulo di accettazione del rischio e quanti medici ne hanno una copia conservata in cartella?

Nel marzo 2018, preso atto che le donne in età fertile sono ancora troppo poco informate, l’EMA ha emesso una seconda nota18 che rinforza le misure per evitare l'esposizione al valproato in gravidanza19. Oggi più che mai è necessario garantire che tutte le pazienti di sesso femminile in Italia in trattamento con specialità contenenti valproato (tabella 2 - vedi documento PDF) siano informate e abbiano compreso chiaramente:

  • i rischi associati all'uso del valproato in gravidanza;
  • la necessità di adottare un metodo contraccettivo efficace;
  • la necessità di una consulenza immediata in caso di pianificazione di una gravidanza o in caso di gravidanza.

Bibliografia

  1. EMA “PRAC recommends strengthening the restrictions on the use of valproate in women and girls” 10 Ottobre 2014 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2014/10/WC500175208.pdf
  2. Nota Informativa Importante sui farmaci contenenti valproato (5/12/2014): http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/NII_Valproato.pdf
  3. Riassunto delle caratteristiche del prodotto dal 5/12/2014: http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/Annesso1_Valproato.pdf
  4. CRAT – Centre de référence sul les agents tératogénes. http://lecrat.fr
  5. OACS - Organisation for Anti-Convulsant Syndrome. https://www.oacscharity.org
  6. APESAC : Association d'Aide aux Parents d'Enfants souffrant du Syndrome de l'Anti-Convulsivant. https://www.apesac.org/
  7. Fundacio Institut Ctala de Farmacologia. "Depakine, l’escàndol. No podia callar” Butlletí Groc 2018:31,1
  8. Articoli pubblicati su Le Figaro da Anne Jouan
    - 20/05/2015: Un antiépileptique dans la tourmente
    http://sante.lefigaro.fr/actualite/2015/05/20/23753-antiepileptique-dans-tourmente
    - 09/06/2015: Dépakine : un scandale à retardement
    http://sante.lefigaro.fr/actualite/2015/06/09/23820-depakine-scandale-retardement
    - 17/06/2015: Dépakine: 425 cas de malformations à la naissance auraient pu être évités
    http://sante.lefigaro.fr/actualite/2015/06/17/23854-depakine-425-cas-malformations-naissance-auraient-pu-etre-evites
    - 06/07/2015: Depakine : Marisol Touraine diligente une enquête Igas
    http://sante.lefigaro.fr/actualite/2015/07/06/23921-depakine-marisol-touraine-diligente-enquete-igas?position=2&keyword=d%C3%A9pakine
    - 22/09/2015: Les timides mises en garde de l'industrie et des autorités sur les risques de la Dépakine
    http://sante.lefigaro.fr/actualite/2015/09/22/24139-timides-mises-garde-lindustrie-autorites-sur-risques-depakine
    - 23/09/2015: Une expertise judiciaire met en cause le valproate
    http://sante.lefigaro.fr/actualite/2015/09/23/24141-expertise-judiciaire-met-cause-valproate
    - 14/01/2016: Dépakine : l'enquête pénale avance
    http://sante.lefigaro.fr/actualite/2016/01/14/24492-depakine-lenquete-penale-avance
    - 01/02/2016: Dépakine : le scandale continue
    http://sante.lefigaro.fr/actualite/2016/02/01/24557-depakine-scandale-continue
    - 23/02/2016: Dépakine : l'État veut un fonds d'indemnisation pour les victimes
    http://sante.lefigaro.fr/actualite/2016/02/23/24659-depakine-letat-veut-fonds-dindemnisation-pour-victimes
  9. Suozzi R. “Depakin, un “deformante” travestito da farmaco” CONTROPIANO 5 settembre 2016
    http://contropiano.org/contropianoorg/aerosol/2016/09/05/depakin-un-deformante-travestito-farmaco-083100
  10. Marine Martin, Clotilde Cadu. “Dépakin, le scandale” Edizione Robert Laffont 2017
  11. https://www.epilepsy.org.uk/news/news/almost-one-fifth-women-taking-sodium-valproate-epilepsy-still-not-aware-risks-pregnancy
  12. Dierking C et al. "Pregnancy-related knowledge of women with epilepsy - An internet-based survey in German-speaking countries" Epilepsy Behav. 2018 Feb;79:17-22
  13. Friedrich L et al. Women with epilepsy in childbearing age: Pregnancy-related knowledge, information sources, and antiepileptic drugs. Epilepsy Behav. 2018 Mar;80:122-128. doi: 10.1016/j.yebeh.2018.01.002
  14. http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/guida_operatori_san_valproato.pdf
  15. http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/Opuscolo_informativo_pazienti_valproato.pdf
  16. http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/Modulo_Acc_Rischi_valproato.pdf
  17. http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/Card_valproato.pdf
  18. EMA "New measures to avoid valproate exposure in pregnancy endorsed" 23/3/2018; http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Valproate_2017_31/Position_provided_by_CMDh/WC500246350.pdf
  19. Angus-Leppan H and Liu R. "Weighing the risks of valproate in women who could become pregnant". BMJ 2018;361:k1596

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